La biologie moléculaire traite des questions de structure moléculaire, et donc de biochimie ; mais ce n'est pas la biochimie classique qui est apparue plus tôt dans le XXe siècle suite aux préoccupations des chercheurs médicaux, agricoles et industriels. La biologie moléculaire est génétique parce qu'elle traite des gènes, de leurs fonctions et de leurs produits ; mais, contrairement à la génétique classique, elle s'est surtout intéressée aux organismes tels que les bactéries et les virus plutôt qu'aux pois, au maïs ou aux mouches à fruits, dont l'étude avait établi les règles classiques de la génétique.

Les bactéries prennent des décisions basées sur des souvenirs générationnels

Elles choisissent de pulluler en fonction de ce qui est arrivé à leurs arrière-grands-parents.

Même les organismes sans cerveau peuvent se souvenir de leur passé : les scientifiques ont découvert que la bactérie Escherichia coli forme son propre type de mémoire suite à son exposition aux nutriments. Ils transmettent ces souvenirs aux générations futures, ce qui peut les aider à échapper aux antibiotiques, a rapporté l'équipe de recherche dans les Actes de la National Academy of Sciences USA .

" Nous considérons généralement les microbes comme des organismes unicellulaires [qui] font chacun leur propre travail ", explique George O'Toole, microbiologiste au Dartmouth College, qui étudie les structures bactériennes appelées biofilms. En réalité, les bactéries survivent souvent en travaillant ensemble. Tout comme les abeilles qui déménagent leur ruche, les colonies de bactéries à la recherche d’un habitat permanent se déplacent souvent sous forme d’unités collectives appelées essaims.

Ces essaims peuvent mieux résister à l’exposition aux antibiotiques en raison de leur densité cellulaire élevée, ce qui les rend particulièrement intéressants pour les microbiologistes tels que Souvik Bhattacharyya de l’Université du Texas à Austin. Il étudiait le comportement d’essaimage d’ E. coli lorsqu’il a observé ce qu’il appelle des " modèles de colonies étranges " qu’il n’avait jamais vus auparavant. En isolant des bactéries individuelles, lui et ses collègues ont découvert que les cellules se comportaient différemment en fonction de leur expérience passée. Les cellules bactériennes des colonies qui avaient déjà essaimé étaient plus enclines à essaimer à nouveau que celles qui ne l'avaient pas fait, et leur progéniture a emboîté le pas pendant au moins quatre générations, soit environ deux heures.

En modifiant le génome d'E. coli , les scientifiques ont découvert que cette capacité repose sur deux gènes qui contrôlent ensemble l'absorption et la régulation du fer. Les cellules présentant de faibles niveaux de cet important nutriment bactérien semblaient prédisposées à former des essaims mobiles. Les chercheurs soupçonnent que ces essaims pourraient alors rechercher de nouveaux emplacements présentant des niveaux de fer idéaux, explique Bhattacharyya.

Des recherches antérieures ont montré que certaines bactéries peuvent se souvenir et transmettre à leur progéniture des détails de leur environnement physique, tels que l'existence d'une surface stable, explique O'Toole, mais cette étude suggère que les bactéries peuvent également se souvenir de la présence de nutriments. Les bactéries, dont certaines se reproduisent plusieurs fois par heure, utilisent ces détails pour déterminer l'adéquation à long terme d'un emplacement et peuvent même s'installer ensemble dans des biofilms, qui sont plus permanents.

Les microbes autres que E. coli se souviennent probablement aussi de l'exposition au fer, dit O'Toole. " Je serais vraiment choqué si [ces résultats] ne tenaient pas également dans d'autres bugs." Il espère que les recherches futures examineront au niveau cellulaire comment les bactéries traduisent la détection du fer en différents comportements.

Étant donné que les bactéries sont plus difficiles à tuer lorsqu’elles forment des structures plus grandes, comprendre pourquoi elles le font pourrait éventuellement conduire à de nouvelles approches pour lutter contre les infections tenaces. Cette recherche offre l'opportunité de développer de nouveaux traitements contre les infections, dit O'Toole, d'autant plus cruciale que les antibiotiques deviennent de moins en moins efficaces pour tuer ces microbes,



 

Comment le microbiome* influence notre santé 

Nous ne sommes jamais seuls. En plus des 30 000 milliards de cellules humaines, notre corps abrite quelque 39 000 milliards de microbes – bactéries, champignons et protozoaires qui vivent dans nos intestins, nos poumons, notre bouche, notre nez, notre peau et ailleurs dans tout le corps. Les ensembles d’organismes présents dans et sur notre corps, le " microbiote ", font partie d’habitats microbiens plus larges, ou " microbiomes ", qui englobent tous les génomes viraux et cellulaires, les protéines codées et d’autres molécules dans leur environnement local. (Cependant,  il existe une certaine ambiguïté  dans les définitions, de sorte que l'utilisation des termes varie souvent.)

Bien que le microbiome soit récemment devenu un sujet brûlant en raison de son importance potentielle pour notre santé, ce n'est pas un concept nouveau. Certains font remonter ses origines au XVIIe siècle, lorsque le microbiologiste néerlandais Antonie van Leeuwenhoek a décrit pour la première fois de minuscules organismes qu'il avait prélevés dans sa bouche et observés sous un microscope artisanal. Tout au long des années 1900 et au début des années 2000, un certain nombre de découvertes ont attiré l'attention des gens sur les microbes vivant à l'intérieur de nous, mais ce domaine a reçu une attention accrue en 2007 lorsque les National Institutes of Health ont lancé le projet sur le microbiome humain. Depuis lors, les scientifiques ont catalogué de manière de plus en plus détaillée la biodiversité microbienne du corps humain. Ils ont découvert que les microbiomes sont distincts dans tout le corps : la composition microbienne de l’intestin, par exemple, est très différente de celle de la bouche. Ils en sont également venus à reconnaître qu’il n’existe pas de microbiome " ​​normal ". Au contraire, comme pour les empreintes digitales, chacun abrite une sélection unique d’espèces et de souches microbiennes.

Ces microbes jouent de nombreux rôles, depuis la protection contre les agents pathogènes et le réglage de nos réponses immunitaires jusqu'à la digestion des aliments et la synthèse des nutriments. Pour cette raison, lorsqu’un microbiome est désorganisé – par exemple à cause d’une mauvaise alimentation, de maladies infectieuses, de médicaments ou de facteurs environnementaux – cela peut avoir un effet d’entraînement sur notre santé. Des microbiomes malsains ont été associés au cancer, aux maladies cardiaques et pulmonaires, à l’inflammation et aux maladies inflammatoires de l’intestin. On pense même que les microbes régulent l’axe intestin-cerveau, une autoroute de communication qui relie le cerveau au système nerveux entérique, qui contrôle les intestins. Aujourd’hui, la médecine cible de plus en plus les microbiomes pour traiter diverses maladies. Par exemple, les greffes fécales contenant un microbiote sain sont parfois utilisées pour traiter des infections bactériennes graves du côlon.

Malgré une accélération de la recherche sur le microbiome au cours des dernières décennies, qui a donné naissance à de nouvelles technologies génomiques puissantes, de nombreuses questions fondamentales restent sans réponse complète. Comment acquérons-nous le microbiote et comment la communauté évolue-t-elle tout au long de notre vie ? Quel est l’impact des différents environnements et modes de vie sur le microbiome ? Comment le microbiome peut-il provoquer ou être utilisé pour traiter des maladies ? Ces questions et bien d’autres alimentent la recherche biologique et nous aident à mieux comprendre qui et ce qui fait de nous ce que nous sommes.

Quoi de neuf et remarquable

D’où vient notre microbiome ? Plusieurs études réalisées au cours de la dernière année ont donné des indications. Les bébés acquièrent la plupart de leurs microbes de leur mère à la naissance et dans les mois qui suivent. Mais il s’avère que les mères ne partagent pas seulement des organismes microbiens avec leurs bébés, elles partagent également des gènes microbiens. Dans une étude de 2022 publiée dans Cell , des scientifiques ont révélé que de courtes séquences d'ADN appelées éléments mobiles peuvent passer des bactéries de la mère aux bactéries du bébé, même des mois après la naissance. Comme je l'ai déjà signalé dans  Quanta , il est probable que ces gènes pourraient aider à développer un microbiome intestinal plus performant chez le bébé, ce qui pourrait à son tour développer davantage son système immunitaire.

La transmission ne se produit pas seulement à la naissance. En fait, les microbiomes sont incroyablement dynamiques et peuvent changer radicalement au cours de la vie d’une personne. Dans un article de Quanta publié l’année dernière, j’ai rendu compte de l’analyse mondiale la plus complète de la transmission du microbiome à ce jour. À l’aide de nouveaux outils génomiques, une équipe de biologistes italiens a retracé plus de 800 000 souches de microbes entre familles, colocataires, voisins et villages dans 20 pays. Ils ont découvert que les microbes sautent beaucoup entre les personnes, en particulier entre les conjoints et les colocataires, qui passent beaucoup de temps ensemble. Ces résultats suggèrent que certaines maladies qui ne sont pas considérées comme contagieuses pourraient avoir un aspect contagieux si elles impliquent le microbiome. Cependant, cette idée est spéculative et sera sûrement débattue et étudiée dans les années à venir.

Les connaissances sur la manière dont nous acquérons le microbiome et son impact sur notre corps ne proviennent pas uniquement d’études réalisées sur des humains. D’autres animaux possèdent également des microbiomes essentiels à leur santé et à leur développement – ​​et plusieurs études récentes ont établi des liens entre les microbes intestinaux et le cerveau. En 2019, Quanta a signalé que le comportement de peur diffère entre les souris ayant des microbiomes différents, et en 2022, nous avons rendu compte de la manière dont les microbiomes influencent les compétences sociales et la structure cérébrale du poisson zèbre.

Des scientifiques recréent la danse microbienne qui a donné naissance à la vie complexe

L'évolution a été alimentée par l'endosymbiose, une alliance cellulaire dans laquelle un microbe s'installe de manière permanente à l'intérieur d'un autre. Pour la première fois, des biologistes ont réussi à mettre en œuvre ce processus en laboratoire.

Loin d’être des êtres solitaires, la plupart des microbes unicellulaires entretiennent des relations complexes. Dans l’océan, le sol et votre intestin, ils peuvent se battre et se dévorer, échanger de l’ADN, rivaliser pour les nutriments ou se nourrir des sous-produits des autres. Parfois, ils deviennent encore plus intimes : une cellule peut se glisser à l’intérieur d’une autre et s’y installer confortablement. Si les conditions sont réunies, elle peut rester et être accueillie, ce qui déclenche une relation qui peut durer des générations, voire des milliards d’années. Ce phénomène d’une cellule vivant à l’intérieur d’une autre, appelé endosymbiose, a alimenté l’évolution de la vie complexe.

Les exemples d’endosymbiose sont légion. Les mitochondries, les usines énergétiques de vos cellules, étaient autrefois des bactéries libres . Les plantes photosynthétiques doivent leurs sucres produits par le soleil au chloroplaste, qui était lui aussi à l’origine un organisme indépendant. De nombreux insectes obtiennent des nutriments essentiels des bactéries qui vivent à l’intérieur d’eux . Et l’année dernière, des chercheurs ont découvert le " nitroplaste ", un endosymbiote qui aide certaines algues à traiter l'azote.

La vie repose en grande partie sur des relations endosymbiotiques, mais les scientifiques peinent à comprendre comment elles se produisent. Comment une cellule internalisée échappe-t-elle à la digestion ? Comment apprend-elle à se reproduire à l'intérieur de son hôte ? Qu'est-ce qui fait qu'une fusion aléatoire de deux organismes indépendants se transforme en un partenariat stable et durable ?

Pour la première fois, des chercheurs ont observé la chorégraphie d'ouverture de cette danse microscopique en induisant une endosymbiose en laboratoire. Après avoir injecté des bactéries dans un champignon – un processus qui a nécessité une résolution créative du problème (et une pompe à vélo) – les chercheurs ont réussi à susciter une coopération sans tuer les bactéries ni l’hôte. Leurs observations offrent un aperçu des conditions qui rendent possible le même phénomène dans la nature microbienne.

Les cellules se sont même adaptées les unes aux autres plus rapidement que prévu. " Pour moi, cela signifie que les organismes veulent réellement vivre ensemble et que la symbiose est la norme ", a déclaré Vasilis Kokkoris, un mycologue qui étudie la biologie cellulaire de la symbiose à l'université VU d'Amsterdam et qui n'a pas participé à la nouvelle étude. " C'est donc une grande, grande nouvelle pour moi et pour ce monde. "

Les premières tentatives, qui ont échoué, révèlent que la plupart des liaisons cellulaires sont infructueuses. Mais en comprenant comment, pourquoi et quand les organismes acceptent les endosymbiotes, les chercheurs peuvent mieux comprendre les moments clés de l'évolution et éventuellement développer des cellules synthétiques conçues avec des endosymbiotes surpuissants.

La percée de la paroi cellulaire

Julia Vorholt, microbiologiste à l'École polytechnique fédérale de Zurich, en Suisse, s'interroge depuis longtemps sur les circonstances de l'endosymbiose. Les chercheurs dans ce domaine ont émis l'hypothèse qu'une fois qu'une bactérie s'infiltre dans une cellule hôte, la relation oscille entre infection et harmonie. Si la bactérie se reproduit trop rapidement, elle risque d'épuiser les ressources de l'hôte et de déclencher une réponse immunitaire, entraînant la mort de l'invité, de l'hôte ou des deux. Si elle se reproduit trop lentement, elle ne s'établira pas dans la cellule. Ils pensaient que dans de rares cas seulement, la bactérie atteint un taux de reproduction idéal. Ensuite, pour devenir un véritable endosymbiote, elle doit s'infiltrer dans le cycle de reproduction de son hôte pour se frayer un chemin jusqu'à la génération suivante. Enfin, le génome de l'hôte doit éventuellement muter pour s'adapter à la bactérie, permettant aux deux d'évoluer en tant qu'unité.

" Ils deviennent accros l’un à l’autre ", a déclaré Vorholt.

 Ces idées étaient logiques, mais personne n’avait jamais été témoin des premiers pas de l’endosymbiose microbienne. Vorholt a donc décidé de tenter de mettre en pratique ce phénomène en laboratoire. Plutôt que de réinventer la roue de l’endosymbiose, elle a pensé que son équipe aurait toutes ses chances de réussir en recréant un partenariat qui s’était déjà produit dans la nature.

La brûlure des semis de riz est une maladie causée par le sous-produit toxique d'une relation endosymbiotique sauvage. À un moment donné de son histoire évolutive, le champignon Rhizopus microsporus a adopté la bactérie Mycetohabitans rhizoxinica. La bactérie résidente produit du poison que le champignon utilise pour infecter les plants de riz ; les deux partenaires en profitent en absorbant les nutriments des cellules végétales mortes ou mourantes. Au fil des générations, les deux partenaires sont devenus si étroitement liés que le champignon ne peut plus se reproduire sans son endosymbiote.

Il existe cependant une souche de ce champignon qui vit sans endosymbiote. Vorholt pensait pouvoir l'utiliser pour recréer ce partenariat toxique. Mais avant de passer aux étapes les plus difficiles de la recherche de correspondance cellulaire, son équipe a dû surmonter une contrainte physique de base : comment faire passer physiquement une bactérie à travers la paroi cellulaire rigide d'un champignon ?

Gabriel Giger, auteur principal de l'étude et étudiant diplômé de Vorholt, a commencé par préparer un cocktail d'enzymes pour ramollir la paroi. Il a ensuite utilisé un microscope à force atomique équipé d'une technologie connue sous le nom de FluidFM, réutilisée pour servir de minuscule seringue. Lorsque Giger a percé la cellule fongique avec la micro-aiguille, le cytoplasme s'est précipité à l'extérieur comme l'eau d'un barrage rompu.

" Nous avons eu tellement de reflux ", a déclaré Giger. " [Le liquide cellulaire] arrive directement vers vous. "

Il lui fallait un appareil plus puissant pour résister à la pression intracellulaire et faire pénétrer les bactéries. Giger a bricolé une connexion entre sa pompe à vélo et le microscope. Cela a fonctionné : la pompe à vélo a augmenté la pression et a forcé les bactéries à traverser la paroi cellulaire et à pénétrer dans le cytoplasme.

Après avoir joué avec différentes pressions, ils ont peaufiné le système. " La façon dont ils ont adapté la technologie pour injecter les bactéries dans les champignons est vraiment très intéressante ", a déclaré Thomas Richards, un biologiste évolutionniste qui étudie l'endosymbiose à l'université d'Oxford et qui n'a pas participé à l'étude. " Ils ont dû utiliser des aiguilles spécialement aiguisées et ensuite une pression de pneu trois fois supérieure à celle des pneus de voiture pour pousser les bactéries à l'intérieur. Cela représente un grand pas en avant technologique. "

Giger et Vorholt ont d’abord injecté dans le champignon Escherichia coli , un organisme bactérien standard utilisé en laboratoire. Une fois à l’intérieur, E. coli s’est reproduit rapidement en se nourrissant des nutriments présents dans la cellule. Les bactéries se sont développées si vite que le système immunitaire fongique les a remarquées et les a enfermées pour les éliminer.

Les chercheurs se sont ensuite intéressés à M. rhizoxinica , une bactérie déjà présente dans d’autres souches de R. microsporus . Une fois à l’intérieur, elle s’est divisée à une vitesse agréable et a échappé à la réponse immunitaire. Plus important encore, aucun des deux partenaires n’est mort. " C’était déjà très excitant de voir que le champignon et la bactérie se développaient après l’injection ", a déclaré Giger.

La bactérie  Mycetohabitans rhizoxinica  (ovales verts fluorescents) se déplace à l'intérieur d'une cellule du champignon  Rhizopus  microsporus . Dans cette vidéo, la bactérie ressemble à une infection. Mais comme les deux organismes se reproduisent ensemble au cours de générations successives, chacun s'adaptera à l'autre jusqu'à trouver un équilibre endosymbiotique. Thomas Gassler ; Nature  635, 415-422 (2024)

Au début, le couple s’était accepté, mais ce n’était que la première étape. Giger a patiemment attendu, puis a vu ce qu’il cherchait au microscope : les bactéries s’étaient glissées dans les spores fongiques pour passer à la génération suivante.

" Je devais m'assurer que le signal était authentique, et on ne dort pas tranquille tant qu'on ne le sait pas ", a-t-il déclaré. " L'excitation a duré un bon moment. "

Giger et son équipe ont sélectionné manuellement des spores et ont fait germer 10 générations successives de champignons. Un plus grand nombre de bactéries ont survécu à chaque cycle de reproduction, et les spores sont devenues plus saines et plus efficaces. Pour la première fois, les chercheurs ont observé des microbes endosymbiotiques et hôtes s’adapter les uns aux autres. " Aucun de ces organismes ne s’empoisonne mutuellement, et leurs taux de croissance correspondent à peu près à ce spectre de viabilité pour les deux ", a rappelé Giger. Les bactéries ont survécu, protégées et nourries par le champignon – et le champignon a trouvé un partenaire toxique.

Pour confirmer le partenariat microbien, le laboratoire a isolé les deux parties pour analyser leurs génomes. Le génome du champignon avait déjà subi des mutations pour s'adapter aux bactéries. De toute évidence, ces relations peuvent se stabiliser rapidement, ont constaté les chercheurs. Bientôt, les deux espèces ne pourraient plus vivre l'une sans l'autre.

Trouver le juste équilibre 

En recréant une relation naturelle, Vorholt et Giger ont " rejoué cette séquence de l’évolution ", explique Richards, pour en tirer des leçons sur la manière dont se produit l’endosymbiose. Ils en ont conclu que le processus ne peut pas se produire s’il existe une discordance entre l’hôte et l’endosymbiote à un moment quelconque du processus d’adaptation. " C’est probablement ce qui se passe souvent dans la nature ", explique Vorholt. " Peut-être que leurs points de départ sont réussis, mais d’une manière ou d’une autre, la sélection n’est pas là, ou il y a un coût plutôt qu’un avantage. Et alors, on perd tout simplement le système, et il n’est pas stabilisé. "

Ils ont également découvert que dans les couples qui fonctionnent, les deux partenaires s’adaptent l’un à l’autre, un phénomène jusqu’ici largement négligé. Ce n’est pas seulement la bactérie qui s’adapte à un nouvel environnement ; l’hôte aussi change, même au début. " C’est une question fondamentale que les gens ont ignorée ", a déclaré Richards. " Cela ouvre la voie à de véritables avancées. "

Bien que révélatrice, cette association bactérie-champignon n’est qu’un exemple d’un processus qui peut avoir plusieurs mécanismes ou conditions. " Je peux imaginer que chez les protistes et d’autres groupes qui n’ont pas été bien étudiés, nous trouverons de nombreux nouveaux modèles de soutien de la symbiose ", a déclaré Laila Partida Martínez, qui a découvert l' endosymbiose entre les plantules de riz et le mildiou et est maintenant directeur de Cinvestav Irapuato, un institut de recherche en sciences végétales au Mexique.

D’autres recherches sur divers systèmes endosymbiotiques permettront de déterminer quelles conditions s’appliquent de manière générale et lesquelles sont spécifiques à certaines paires. À terme, ces résultats pourraient conduire à un nouveau type de biologie synthétique, mettant en avant des relations endosymbiotiques développées en laboratoire, ce qui pourrait constituer une " voie fascinante pour explorer l’innovation biologique ", a déclaré Vorholt.

Au lieu de modifier les gènes des organismes pour créer de nouvelles caractéristiques, les laboratoires pourraient concevoir des bactéries pour qu’elles exécutent des fonctions spécifiques et les introduire ensuite dans des hôtes. " De nombreuses nouvelles caractéristiques pourraient être réunies dans un système symbiotique en procédant ainsi et en les faisant évoluer ensemble ", a déclaré Partida Martínez. En induisant l’endosymbiose, les chercheurs pourraient potentiellement concevoir des plantes pour qu’elles métabolisent les polluants ou fabriquent des médicaments. " Il faudra du temps pour concevoir et vraiment régler les systèmes ", a-t-elle ajouté. " Je pense que notre imagination serait en fait la limite. "

Cela signifie-t-il que nous pourrions un jour développer des chloroplastes et devenir photosynthétiques ? Giger pense qu’il serait difficile pour un chloroplaste de se stabiliser à l’intérieur d’une cellule de mammifère. Même si cela fonctionnait, la photosynthèse à elle seule ne suffirait pas à nous alimenter : nos besoins énergétiques sont trop élevés. " Vous pourriez avoir une belle peau verte et fonctionner un peu avec vos propres panneaux photovoltaïques, mais le gain d’énergie que vous pourriez obtenir du soleil serait minime ", a-t-il déclaré. " Vous auriez souvent faim et vous auriez besoin de compléter votre alimentation avec d’autres aliments de base, comme la pizza. "